普通外科肿瘤生物治疗特色门诊

门诊专家：徐迎新 专家简介: 解放军总医院普通外科研究所副所长，研究员，全军普通外科医学专科中心副主任；中华医学会外科学分会实验外科学组副组长、中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会常务委员，中国免疫学会肿瘤免疫与生物治疗分会委员。长期从事临床免疫学研究，1997年从美国留学归国后，开展了肿瘤免疫治疗及转化医学方面研究。作为课题负责人在国家“863”项目和国家自然科学基金的支持下，在外科建立了围手术期及术后全程实体肿瘤免疫细胞过继转移治疗平台，目前正在建立中西医整合抗肿瘤绿色治疗平台。自2004年和2006年获得解放军总后勤部卫生部新医疗技术临床试验和临床应用的批准以来，已经安全实施免疫细胞过继转移治疗1600余疗程，获得了Ⅲ/Ⅳ期胃癌中位生存期显著延长，一年和三年生存率显著提高的疗效；并以此为基础扩展到其它实体肿瘤的治疗亦获得良好疗效。 门诊时间: 每周二上午 挂号科室: 普通外科肿瘤生物治疗 肿瘤生物治疗相关知识和我们的特色： 传统的抗肿瘤治疗思路是利用物理或化学方法攻击或清除肿瘤，并未考虑患者自身抗肿瘤能力的恢复与重建，因此无法防止肿瘤的复发或转移。如果过度用药或过度治 疗还可造成自身抗肿瘤免疫功能的进一步减低直至崩溃。当放、化疗引起外周血白细胞数降低时可使用升白药物来提高白细胞数量，以抵御感染。通常是从骨髓中动 员出来大量粒细胞，但并未解决淋巴细胞的减少以及带来的后果。特别是胸腺依赖性T淋巴细胞是抗肿瘤的主力，其在中老年胸腺萎缩后，经放、化疗打击后的恢复并非易事。实际上在清除肿瘤病灶的同时，提高机体抗肿瘤的免疫细胞数量和活力，改善机体内环境同样非常重要。即“驱邪”必须“扶正”。 免疫细胞过继转移技术属生物治疗范畴，是近年来发展起来的继手术、化疗、放疗后第四大抗肿瘤治疗手段，也是四大手段中唯一具有整体考量和“扶正培本”功效的 疗法。过继转移的免疫活性细胞不仅能够杀伤肿瘤，同时可以增强患者整体免疫功能，提高患者生活质量，延长生存期。该疗法通过细胞工程技术将机体外周血免疫 细胞的前体定向诱导、活化并大规模扩增（数百倍到数千倍），从不同途径输入体内，可迅速补充免疫活性细胞，并快速作用病灶部位，是肿瘤综合治疗不可或缺的 重要组成部分。 肿瘤的免疫治疗与外科有很深的渊源，是近百年前美国的外科医生William B. Coley所开创。他发明了著名的Coley毒素，即使用加热灭活的混合细菌培养物激发机体防御反应，引起肿瘤出血坏死和消退。由于其活性因素是内毒素，副作用较大而无以为继。八十年代后在美国著名外科医生Steven. A. Rosenberg的研究带动下，国际上再次掀起了肿瘤免疫治疗的热潮，该团队在晚期黑色素瘤和肾癌的治疗中获得了较好的疗效。如今欧美和日本等发达国家在该领域已广泛开展了深入的基础与临床研究，并证明免疫细胞过继转移治疗是安全有效的。2010年美国Dendreon公司抗前列腺癌特异性免疫细胞治疗技术完成了随机分组多中心临床试验，获得了中位生存期延长4.1个月的疗效，成为美国FDA批准上市的首个细胞免疫治疗产品，被认为是历史性突破。2011年诺贝尔生理学和医学奖授予了发现树突状细胞(DC)及其抗肿瘤作用的拉尔夫.斯坦曼。他是一位胰腺癌患者，用自己发现的DC治疗，存活了4年之久。目前已用于临床的免疫细胞包括特异性免疫细胞：树突状细胞（DC）、肿瘤特异性细胞毒T细胞（CTL）、肿瘤组织浸润淋巴细胞（TIL）、肿瘤引流区淋巴结细胞（TDLN)； 非特异性免疫细胞：淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK)、天然杀伤细胞（NK)、细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK)等。 本研究小组从2002年开始，历经10年的基础与临床研究，在我院普通外科逐步建立了肿瘤免疫治疗的转化医学平台。在基础研究方面，建立了临床级肿瘤抗原致敏DC、CTL、TIL、TDLN、NK、CIK细胞体外大规模培养扩增体系；免疫细胞表型分析、细胞因子分泌、免疫细胞体外杀伤、T细胞受体克隆化及多态性分析系统；消化道肿瘤原位模型、肿瘤淋巴道转移模型、人源免疫细胞体内抑瘤观察模型；以及利用荧光活体成像系统对人免疫细胞在裸鼠原位胃癌模型的体内分布进行动态示踪，完成了系统的免疫细胞过继转移新医疗技术的临床前研究。在临床方面：2004年该疗法经我院伦理委员会论证批准并报医疗卫生主管部门批准进入临床研究，未发现Ⅱ级以上不良反应，获得了症状改善等近期疗效，证明该医疗技术是安全的。经再次报备，获得医疗卫生主管部门批准扩大临床应用。我们已经总结并分析了肿瘤抗原致敏DC/DC诱导特异性T细胞/CIK三种免疫细胞联合治疗Ⅲ/Ⅳ期胃癌的疗效。观察到手术+化疗+免疫治疗组与手术+化疗组比较，中位生存期显著延长，一年和三年生存率均显著提高，并且患者生活质量明显改善。该疗法在结直肠癌患者亦获得三年和五年生存率显著提高的疗效。 目前国内外抗肿瘤免疫细胞过继转移治疗已取得了大量的临床观察数据，但多数都是应用于无法使用其它治疗手段的晚期病人。而且为了证明某一免疫细胞治疗的有效性，往往使用单一免疫细胞制剂和单一注射途径。本项免疫治疗的特点和优势在于: 1. 围手术期开始免疫细胞过继转移治疗：即明确诊断后，术前采血45毫升并开始培养扩增DC和淋巴细胞，术中在保证大病理诊断的前提下留取自体肿瘤组织制备肿瘤组织抗原，术后早期（8-9天） 开始免疫治疗。此时，肿瘤负荷减到最低，手术造成的急性炎症反应已减弱并恢复，是免疫细胞过继转移的最佳时机。同时该治疗可以促进整个机体的术后恢复，强 化了预存免疫状态，为术后化疗奠定了好的基础。该窗口期免疫治疗的患者普遍反映其后的化疗副反应轻微。后续化疗间歇和结束后将酌情继续跟进免疫治疗。因 此，患者在外科就诊咨询手术时，应同时在肿瘤生物治疗门诊就医，统筹考虑综合治疗方案，以便把握好肿瘤生物治疗的时机。 2. 多种免疫细胞联合输入：序贯给予足够数量和活力的特异性和非特异性免疫细胞：每一疗程（采血1次45毫升）回输的DC 在1´10⁸左右，DC诱导的T细胞(DC-AT)>1´10¹⁰，CIK细胞>1´10¹⁰。所输入的DC必须荷载肿瘤抗原且成熟度很高，能有效地给效应性T细胞提呈抗原，而未成熟的DC则诱导免疫耐受。制备的免疫活性T细胞为CD3+ 细胞，约占培养细胞总数的95%以上，其活化程度应大大高于外周血培养前的起始细胞（有特定指标），其中大部分应是记忆性（memory) T细胞，以杀伤为主的CD8+细胞应占70%以上。细胞应具有肿瘤特异的TCR克隆化前体（precursors)，回输体内后产生肿瘤特异的T细胞克隆并可持续直到12个月以上。应最大限度的减低具有抑制免疫活性的CD4+CD25+FoxP3+T细胞（Tregs) 和凋亡细胞（programmed cell death，PD）的数量。 3. 免疫活性细胞从不同途径输入体内：DC在富含淋巴组织区域多点皮内注射，DC-AT 腹腔内注射，CIK细胞静脉回输。 尽管采用以上综合治疗策略和新技术已被临床实践证明是安全有效的。但我们期待进一步提高疗效。考虑到我国的肿瘤患者来院治疗时大多是进展期，体内整体环境很 差。借用中医的观点，肿瘤病人不仅正气虚弱，同时具有毒、瘀、痰、湿等病邪积滞的邪实因素，免疫活性细胞过继转移到体内后，如体内这些病邪不驱除，整体内 环境不改善，亦不能充分发挥作用且不能持久。因此中医药与免疫细胞技术结合，可更快获得中医药的“扶正培本”效应，中医药多靶点的综合作用以及对整体内环 境的调节（驱邪扶正）可巩固免疫细胞疗法的疗效。二者相得益彰，可能发挥1+1>2的协同作用。因此，我们鼓励患者进行中医辩证内治与中医外治结合，“调整阴阳”，“引邪外行”。我们将进一步探索具有我国特点和优势并符合我国国情的抗肿瘤绿色治疗新模式，为减轻患者痛苦，明显改善生存质量及显著延长患者生存期而努力。 联系方式：010-66936248，010-66937046, 010-66936534